研究發(fā)現(xiàn)：微生物群釋放氣味可促進(jìn)果蠅的宿主生長
盡管現(xiàn)在普遍接受微生物群對動物生長有促進(jìn)作用，但其確切機(jī)制仍不清楚。基于此，2025年3月4日韓國首爾國立大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院Won-Jae Lee研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志發(fā)表了“Microbiome-emitted scents activate olfactory neuron-independent airway-gut brain axis to promote host growth in Drosophila”揭示了微生物群釋放的氣味激活了獨(dú)立于嗅覺神經(jīng)元的呼吸道-腸-腦軸，以促進(jìn)果蠅的宿主生長。
作者的研究表明，微生物群釋放的氣味中含有揮發(fā)性生長因子（VSFs），這些因子能夠在不依賴嗅覺的情況下促進(jìn)果蠅的宿主生長。發(fā)現(xiàn)吸入的VSFs能夠被非神經(jīng)元表達(dá)的嗅覺受體42b所感知，這種受體存在于部分氣道細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中。不依賴嗅覺的VSFs感知通過調(diào)節(jié)Hippo、FGF和胰島素樣生長因子信號通路激活了呼吸道-腸-腦軸對于氣道分支、器官供氧和身體生長是必需的。還發(fā)現(xiàn)一種不能產(chǎn)生(2R,3R)-2,3-丁二醇的突變型微生物群無法激活促進(jìn)宿主生長的呼吸道-腸-腦軸。重要的是，強(qiáng)制吸入(2R,3R)-2,3-丁二醇完全逆轉(zhuǎn)了這些缺陷。對宿主與微生物群之間接觸無關(guān)且嗅覺獨(dú)立的空氣傳播相互作用的發(fā)現(xiàn)，為理解在微生物控制下的宿主發(fā)育過程中呼吸道-腸-腦軸的作用提供了新的視角。該研究揭示了微生物群通過特定揮發(fā)性分子影響宿主生長的新機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了這種機(jī)制不依賴于傳統(tǒng)的嗅覺路徑，并涉及復(fù)雜的信號傳導(dǎo)途徑來促進(jìn)生物體的發(fā)育和健康。此外，研究還展示了特定分子如(2R,3R)-2,3-丁二醇的關(guān)鍵作用及其在恢復(fù)宿主正常生長中的潛力。這一發(fā)現(xiàn)有助于深入理解微生物群與宿主之間的復(fù)雜互動關(guān)系。
圖一微生物群釋放的氣味以不依賴嗅覺的方式促進(jìn)宿主生長
作者最初使用LPWJL（一種已知能誘導(dǎo)果蠅和嚙齒動物營養(yǎng)不良模型中宿主生長的植物乳桿菌）研究了微生物群衍生的生長刺激因子。通過利用無菌果蠅模型分析不同微生物因子對宿主生長的影響，發(fā)現(xiàn)在微生物與宿主細(xì)胞沒有物理接觸的情況下吸入LPWJL揮發(fā)物也能促進(jìn)無菌動物的生長。為了探究由VSF引起的生長增益不僅僅歸因于VSF對幼蟲進(jìn)食行為的刺激，比較暴露于VSF和未暴露于VSF的幼蟲的食物攝入量。考慮到暴露于VSF超過72小時(shí)后產(chǎn)卵的幼蟲比對照組幼蟲更大，因此表現(xiàn)出更高的食物攝入量，在VSF暴露和未暴露的幼蟲大小相似時(shí)測量了食物攝入量。結(jié)果表明，吸入LPWJL揮發(fā)物不影響幼蟲的進(jìn)食行為。有研究表明微生物群釋放的氣味影響社交行為，如配偶選擇或巢友識別。由于不同的氣味分子很容易被嗅覺受體（ORs）在嗅覺受體神經(jīng)元（ORNs）中感知，作者于是探究ORNs是否介導(dǎo)了LPWJL誘導(dǎo)的宿主生長。
當(dāng)讓已知的“嗅盲”O(jiān)RCO?/?動物暴露于LPWJL揮發(fā)物時(shí)，LPWJL釋放的氣味仍然支持它們的生長。這些結(jié)果表明，由LPWJL釋放的氣味誘導(dǎo)的宿主生長獨(dú)立于嗅覺，即不依賴于ORNs的氣味感知。雖然認(rèn)為ORs的表達(dá)僅限于嗅覺器官，但最近的數(shù)據(jù)揭示了ORs在果蠅和哺乳動物的非嗅覺器官中也存在。作者進(jìn)一步監(jiān)測了在不存在或存在LPWJL揮發(fā)物的情況下這些ORs的表達(dá)。結(jié)果顯示，暴露于LPWJL揮發(fā)物后，OR42b顯著上調(diào)。使用攜帶融合到Gal4的OR42b啟動子的果蠅分析腸道中OR42b表達(dá)顯示，吸入LPWJL揮發(fā)物后，OR42b主要在前中腸區(qū)域的腸上皮細(xì)胞中檢測到。此外，OR42b表達(dá)也在前胃和中腸之間的邊界區(qū)域以及位于后中腸區(qū)域的部分腸內(nèi)分泌細(xì)胞中檢測到。綜上所述，OR42b不僅在其已知的嗅覺器官中表達(dá)，還在非嗅覺細(xì)胞中表達(dá)。此外，腸道OR42b響應(yīng)于LPWJL釋放的氣味而被誘導(dǎo)表達(dá)。
圖二LPWJL揮發(fā)物促進(jìn)氣管分支形成
在對OR42b-Gal4>UAS-GFP果蠅的腸道進(jìn)行解剖時(shí)，作者通常觀察到前中腸表達(dá)OR42b的腸上皮細(xì)胞與同樣表達(dá)OR42b的腸道相關(guān)氣管接觸。氣管系統(tǒng)由遍布全身的分支管狀上皮網(wǎng)絡(luò)組成，作為呼吸器官允許氣體分子（如氧氣）通過并促進(jìn)后續(xù)的氣管分支形成。Btl信號激活誘導(dǎo)氣管分支形成，并且這種激活也增強(qiáng)了Btl的表達(dá)，形成了一個(gè)正反饋環(huán)路。由于LPWJL揮發(fā)物促進(jìn)了幼蟲生長，暴露于VSF的幼蟲比未暴露的同齡幼蟲更大。為了確認(rèn)暴露于VSF后增強(qiáng)的氣管Btl表達(dá)不僅僅是由于幼蟲體型較大，將相似大小的幼蟲進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，140小時(shí)AEL的VSF暴露幼蟲仍然表現(xiàn)出比164小時(shí)AEL的未暴露幼蟲更高的氣管分支形成。這些發(fā)現(xiàn)表明，氣管形成的Btl激活歸因于暴露于LPWJL揮發(fā)物，而不是幼蟲大小或發(fā)育階段的差異。接下來研究了LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)氣管Btl信號激活的分子機(jī)制。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Bnlcopper和Bnlposterior表達(dá)是恒定的，而Bnlanterior表達(dá)在同一前中腸區(qū)域是可誘導(dǎo)的。雙重標(biāo)記Bnl和Btl表達(dá)證實(shí)，暴露于LPWJL揮發(fā)物后，腸上皮細(xì)胞中的Bnl表達(dá)和氣管細(xì)胞中的Btl表達(dá)均增強(qiáng)。下調(diào)腸上皮細(xì)胞中的Bnl表達(dá)減少了基礎(chǔ)和LPWJL誘導(dǎo)的氣管分支形成，表明腸上皮細(xì)胞中LPWJL誘導(dǎo)的Bnl對于氣管分支形成是必需的。此外，作者發(fā)現(xiàn)暴露于LPWJL揮發(fā)物后，腸道氧濃度和腸道大小增加。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，下調(diào)腸上皮細(xì)胞中的Bnl表達(dá)消除了LPWJL揮發(fā)物的生長促進(jìn)效應(yīng)。綜上所述，LPWJL揮發(fā)物通過Bnl/Btl信號通路激活呼吸道-腸道軸，調(diào)節(jié)器官中的氧氣供應(yīng)，從而促進(jìn)身體生長。
圖三LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)腸-腦軸以促進(jìn)全身生長
先前的研究表明氣管分支與胰島素/IGF信號通路之間有密切關(guān)系，這些信號通路調(diào)控宿主的發(fā)育速率以及器官和身體大小。為了評估胰島素/IGF是否介導(dǎo)了LPWJL揮發(fā)物依賴的生長促進(jìn)作用，研究人員首先檢測了昆蟲類似血液的血淋巴中循環(huán)胰島素/IGF的水平。果蠅中有三種主要的胰島素樣肽（DILP2、DILP3和DILP5）由腦中的胰島素/IGF生成細(xì)胞（IPCs）分泌。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)DILP2是幼蟲血液循環(huán)中的主要形式，占IPC分泌的DILPs的約90%。進(jìn)一步研究表明，暴露于LPWJL揮發(fā)物后，只有DILP2的循環(huán)水平顯著增加，而DILP3和DILP5沒有變化。特異性敲低腦中DILP2足以消除LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)的動物生長。接下來的研究重點(diǎn)是LPWJL揮發(fā)物如何與大腦IPC進(jìn)行長距離通信的分子機(jī)制。
監(jiān)測LPWJL揮發(fā)物改變的腸道激素表達(dá)，發(fā)現(xiàn)兩種腸道肽激素allatostatin-A（AstA）和CCHAmide-2（CCHA2）在一部分腸內(nèi)分泌細(xì)胞中被LPWJL揮發(fā)物顯著上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明LPWJL揮發(fā)物增加了分泌AstA或CCHA2的EECs比例，并且AstA對于LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)的CCHA2表達(dá)是必需的。重要的是，OR42b特異性地在AstA+EECs中表達(dá)，而AstA受體2（AstAR2）與CCHA2共定位，并且AstAR2對于VSF誘導(dǎo)的CCHA2表達(dá)是必需的。這些結(jié)果表明，LPWJL揮發(fā)物首先誘導(dǎo)OR42b表達(dá)的EECs中AstA的表達(dá)，然后AstA通過AstAR2表達(dá)的EECs進(jìn)一步誘導(dǎo)CCHA2的表達(dá)。最后，研究發(fā)現(xiàn)LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)的腸道AstA和CCHA2激素對于腦中IPC分泌DILP2是必需的，從而形成促進(jìn)全身生長的生長軸。具體來說，敲低腸道AstA或CCHA2消除了LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)的DILP2分泌，且單個(gè)激素的突變足以消除LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)的身體生長。綜上所述，LPWJL揮發(fā)物誘導(dǎo)的腸道AstA和CCHA2激素對于腦中IPC分泌DILP2是必要的，從而形成腸-腦軸以促進(jìn)全身生長。
圖四微生物群釋放的(2R,3R)-2,3-丁二醇通過不依賴嗅覺神經(jīng)元的感知激活生長促進(jìn)的呼吸道-腸-腦軸模型總結(jié)
該研究揭示了微生物組釋放的氣味激活不依賴嗅覺神經(jīng)元的氣道-腸-腦軸，以促進(jìn)果蠅的宿主生長，強(qiáng)調(diào)了微生物群在調(diào)節(jié)宿主生理功能中的重要作用。
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