腸道微生物代謝芳香族氨基酸產生的4HPAA、3HPP和4HPP與減肥密切相關？
近年來研究表明，腸道菌群及其代謝物在肥胖的發生發展中發揮一定的調節作用。2025年3月14日西湖大學醫學院陶亮、鄭鉅圣團隊，聯合中山大學陳裕明團隊在Nature metabolism雜志上發表了題為Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control的研究文章。研究通過大規模人類隊列研究，同時結合動物實驗，發現腸道微生物代謝芳香族氨基酸（AAA）產生的4HPAA及其結構相似的3HPP和4HPP通過調節腸道免疫反應，減少脂質吸收從而改善體重。
背景1.肥胖癥：是一種由遺傳和環境因素共同導致的脂肪組織過度積累或分布、功能異常的慢性、進行性、復發性疾病。近年來，我國超重和肥胖人群的患病率呈持續上升趨勢，肥胖癥已成為我國重大公共衛生問題，是我國第六大致死致殘主要危險因素。2.腸道菌群與肥胖癥的關系：腸道菌群可通過多種途徑影響肥胖癥。它能調節能量代謝，促使宿主從食物中攝取更多能量并儲存；還可影響腸道屏障功能，引發慢性炎癥，干擾機體代謝信號通路；此外，還能參與脂肪合成與儲存等過程，在肥胖癥發生發展中起重要作用。3.芳香族氨基酸：食物在胃腸道蛋白水解的作用下會產生大量的AAAs，包括色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，為腸道微生物提供了豐富的原料，使其能夠生成大量的芳香族化合物。芳香族氨基酸及其代謝產物可能作為重要的信號分子參與宿主與微生物組之間的相互作用。例如，由苯丙氨酸或酪氨酸代謝生成的多巴胺、去甲腎上腺素和褪黑素，以及由色氨酸代謝生成的5-羥色胺，都是已知的神經遞質，在腸-腦軸中具有多種作用。腸道微生物通常利用AAA氨基轉移酶來完成苯丙氨酸和酪氨酸的轉氨反應，其中酪氨酸可以代謝成多種化合物，包括4-羥基苯丙酸（4HPAA）、4-羥基苯基丙酮酸、4-羥基苯乳酸、4-甲基苯酚（對甲酚）和4-羥基苯乙醇（酪醇）。
研究結果
1.微生物AAA代謝與人體脂肪堆積有關
該研究基于廣州營養與健康研究（GNHS）隊列的數據，通過評估血清中微生物相關代謝物與人體不同區域的脂肪百分比之間的關聯（圖1a），發現8個參與膽汁酸代謝途徑的分子和7個與AAA代謝途徑相關的分子均與脂肪堆積有關。AAA代謝途徑中的7個分子分別為：4HPAA（圖1c）、Phe、Tyr、馬尿酸、5-羥色氨酸和Trp，均與肥胖呈負相關；而4-羥基苯丙酮酸與肥胖呈正相關。進一步作者研究發現，在排除年齡，性別，飲食等因素后，4HPAA與全身脂肪積累、總膽固醇濃度呈現最明顯的負相關。且作者發現，4HPAA不僅能減少內臟脂肪堆積，還可降低血液中總膽固醇和低密度脂蛋白LDL-C（圖1b-d）。
圖1微生物AAA代謝與人體脂肪堆積有關
2.口服4HPAA、3HPP和4HPP可減少小鼠的體重增加
為了進一步去驗證4HPAA是否可以影響小鼠的脂肪含量，研究者將4HPAA添加到正常小鼠及高脂飲食（HDF）造成的肥胖小鼠飲水中（圖2a）。結果顯示，4HPAA可以顯著抑制了HFD小鼠體重和脂肪百分比的增加（圖2b-c）。為了進一步去驗證4HAPP的羥基化合物是否也有類似的功能，作者給正常小鼠及HDF飲食造成的肥胖小鼠飲用4HPP、3HPP和Tyrosol，結果顯示與4HPAA結構相關的代謝產物4HPP和3HPP也展現出類似的抗肥胖作用（圖2e-g）。
圖2口服4HPAA、3HPP或4HPP可抑制HFD喂養的肥胖小鼠體重增加
3.4HPAA及衍生物逆轉脂肪細胞肥大和肝臟脂肪變性
為了觀察4HPAA對脂肪組織形態的改變，作者對多種脂肪組織進行HE染色。結果顯示，4HPAA、3HPP、4HPP可抑制HFD喂養小鼠的肩胛骨間棕色脂肪組織（iBAT）、腹股溝白色脂肪組織（iWAT）和附睪白色脂肪組織（eWAT）中的脂肪細胞肥大（圖3a-c）。已知HDF飲食造成的肥胖往往伴隨著肝脂肪性病變，作者的進一步研究發現，4HPAA、3HPP、4HPP不僅可以抑制脂肪細胞肥大，也能抑制肝脂肪性病變。以上結果表明4HPAA及其結構類似物可改善肥胖小鼠的脂肪細胞肥大和肝臟組織脂肪變性。
圖3 4HPAA及衍生物代謝物改善脂肪細胞肥大和肝脂肪變性
4.4HPAA和3HPP干預小鼠腸道營養吸收
為了探究4HPAA及其衍生物如何減輕HDF誘導的小鼠肥胖，作者檢測了小鼠飲食攝入量，能量的消耗及小鼠能量的吸收。研究結果發現，與對照小鼠相比，飲用4HPAA、3HPP、4HPP的小鼠，食物的攝入無明顯改變（圖4a），同時小鼠能量消耗僅略增高（圖4b-d）。但是飲用4HPAA、3HPP、4HPP的小鼠對食物能量的吸收明顯降低（圖4e）。同時作者也觀察到小鼠血糖水平降低（圖4f-g）。以上結果提示我們，4HPAA及其衍生物可能通過抑制HFD小鼠腸道營養吸收，來減輕HDF誘導的小鼠肥胖。
圖4 4HPAA和3HPP干預小鼠腸道營養吸收
5.4HPAA和3HPP靶向腸道發揮作用
為探究AAA代謝物是作用于腸道，還是進入血液循環從而靶向遠處器官如肝臟和脂肪組織來發揮抗肥胖作用。研究者通過給HDF飼喂小鼠腹腔注射4HPAA及衍生物來探究這一作用機制（圖5a）。結果發現，雖然腹腔注射4HPAA或3HPP可以減輕肝臟脂肪性病變，但是無法減少高脂飲食小鼠體重增加和脂肪積累（圖5b-e）。以上結果表明腸道才是這些代謝物發揮抑制脂肪堆積作用的關鍵位置。
圖5 4HPAA和3HPP靶向腸道來發揮抗肥胖作用
6.4HPAA和3HPP可獨立于腸道菌群發揮抗肥胖作用
為探究4HPAA的抗肥胖作用是否需要依賴于腸道微生物群，對是否飲用4HPAA及其衍生物的正常飲食及高脂飲食小鼠的糞便進行了腸道菌群的檢測。結果顯示HDF飲食小鼠相較于正常飲食小鼠，其腸道菌群發生了巨大的變化，但是飲用4HPAA及其衍生物并不會改變小鼠的腸道菌群的構成（圖6a-b）。進一步使用抗生素干預小鼠腸道菌群后，4HPAA及其衍生物依然能夠抑制HFD小鼠的體重和體脂的增加（圖6c-d）。研究者發現從瘦型人群中分離的C.argentinense可以產生較多的4HPAA及其衍生物，進一步動物實驗也發現口服這一菌株的小鼠較其他菌株體重增加的較少（圖6e-f）。上述結果表明4HPAA可獨立于菌群發揮預防肥胖的作用。
圖6 4HPAA及其衍生物獨立于腸道菌群發揮抑制肥胖的作用
7.4HPAA干預可抑制慢性炎癥
為探究AAA及其代謝物是如何作用于腸道從而發揮抗肥胖的作用，研究則將飲用4HPAA及純水的HDF引起的肥胖小鼠的腸道組織進行轉錄組學分析。結果顯示，結腸組織中有42個上調和64個下調的轉錄本。基因集富集分析表明參與脂質代謝的途徑，包括單羧酸分解代謝、脂肪酸分解代謝、甘油三酯代謝、脂肪酸代謝和脂質氧化等途徑均被抑制，編碼免疫球蛋白或B細胞信號因子相關代謝通路上調。其中參與脂質代謝的基因Scd1,Lpl,Aqp7,Fabp2 and Cd36表達也顯著下調（圖7a-b），但是體外使用4HPAA及3HPP直接刺激小鼠腸道類器官，發現這些基因并未有顯著變化，故作者認為4HPAA及其衍生物不直接作用于腸上皮細胞來發揮作用。進一步作者研究發現，4HPAA可以減少腸道炎癥細胞浸潤，恢復腸道屏障完整性（圖7 c-d）。
圖7 4HPAA及其衍生物可減少結腸上皮的慢性炎癥
8.ILCs在4HPAA抑制體重增加中發揮重要的抑制作用
為進一步探究4HPAA對腸道免疫細胞的影響，研究者分析了小鼠結腸及小腸中的各類免疫細胞組成。結果發現將4HPAA干預后小鼠結腸中ILCs細胞減少，而在小腸中少量增加（圖8a,b）。為了進一步研究4HPAA是否通過免疫調節減輕了HFD誘導的體重增加，研究者使用了多種免疫缺陷的小鼠模型，結果顯示ILCs及NK細胞在4HPAA誘導的抗肥胖作用中發揮著重要的抑制4HPAA的作用（圖8c）。進一步研究者通過使用IgG2α對照或抗NK1.1抗體，以耗盡NK和ILC1細胞進一步證實這一猜想（圖8d）。最后，研究者發現不同背景的小鼠對4HPAA的敏感性不同（圖8e,f）。
圖8免疫細胞在4HPAA抑制體重增加中發揮重要抑制作用
總結該研究通過大規模人群隊列研究結合動物實驗，首次發現微生物來源的AAA代謝物4HPAA及其衍生物可改善HFD誘導的肥胖。4HPAA通過有效降低腸道炎癥以及減少脂質吸收從而改善肥胖。在這一過程中，ILCs細胞發揮著重要的抑制4HPAA功能的作用。這一發現或為臨床中治療肥胖癥提供了一個全新的干預靶點。
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